北京时间10月7日下午5点30分，2019年诺贝尔生理学或医学奖公布，哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）得奖，以表彰他们的理解细胞感知和适应氧气变化机制中的贡献。

发现优雅的身体“开关”

众所周知，包括人类在内，绝大多数的动物离不开氧气。但我们对氧气的需求，却又必须达到一个微妙的平衡。缺乏氧气，我们会窒息而死；氧气过多，我们又会中毒。为此，生物演化出了诸多精妙的机制，来控制氧气的平衡。比如，一旦身体里氧气含量过低，机体就会促进红细胞的生成，保持氧气的浓度在合理的范围内。

但是，这个精妙的机制到底是怎样的呢？科学界对氧感应和氧稳态调控的研究始于促红细胞生成素（EPO）。当氧气缺乏时，肾脏分泌 EPO刺激骨髓生成新的红细胞。比如当我们在高海拔地区活动时，由于缺氧，人体的新陈代谢发生变化，开始生长出新的血管，制造新的红细胞。

三名科学家做的正是找出这种身体反应背后的基因表达。通俗地说，他们发现这个反应的“开关”是一种蛋白质，叫做缺氧诱导因子（HIF）。就在上世纪90年代，塞门扎教授和拉特克利夫教授开始研究缺氧如何会引起促红细胞生成素（EPO），结果发现了一个不仅会随着氧浓度改变而发生相应改变、还可以控制EPO 表达水平的转录增强因子，就是HIF。

随着研究深入，更多谜题待解。其中，有人又在一个意想不到的方向获得发现。希佩尔-林道综合征（VHL综合征）的病人由于 VHL 蛋白的缺失会以多发性肿瘤为特征，典型的肿瘤由不适当的新血管组成。肿瘤学家凯林就一直试图弄清楚其中原因。结果，他发现 VHL 蛋白可以通过氧依赖的蛋白水解作用负性调 HIF-1……通俗地说，HIF 控制着人体和大多数动物细胞对氧气变化的复杂而又精确的反应，三位科学家就这样一步步揭示了生命的奥秘。形象地说，他们发现了一个优雅的身体“开关”， 打开了包括心血管疾病、肿瘤等众多疾病在内的治疗新大门。

人类插手上帝领域

基于这3位诺贝尔奖得主的创新研究，人们对不同氧气水平如何调节基本生理过程有了更深刻认知，氧感机制允许细胞适应低氧水平的新陈代谢，例如：人体肌肉剧烈运动时，氧气感应控制的适应过程包括新血管和红血细胞的生成。人体免疫系统和许多其他生理功能也能受到氧感机制的微调反应，在胎儿发育过程中，氧气感应对控制正常血管形成和胎盘发育至关重要。

氧感机制是许多疾病的核心因素，例如：慢性肾功能衰竭患者常因促红细胞生成素(EPO)表达减少而导致严重贫血，促红细胞生成素是由肾脏细胞生成，对控制红细胞的形成非常重要。此外，氧气调节机制对于癌症治疗具有重要作用，肿瘤如果处于局部缺氧状态，就会激活HIF这个“开关”，为自己营造血管，通过血管生长为自己提供养料，这样肿瘤才能“存活”下去。科研人员就沿着这个思路逆向思维，阻止这个过程，即研发抗血管生成药物，切断血管生长，阻止肿瘤的养料供应，“饿死”肿瘤。

这等于为肿瘤治疗打开了全新的思路，以往我们的治疗思路是很直接的，直接杀死癌细胞。由于肿瘤的生成离不开新生血管，如果我们能降解HIF-1α或相关蛋白（如HIF-2α），就有望对抗恶性肿瘤。因此临床实践中，基于这一原理，研发人员针对HIF-1/VEGF这一靶点开始研发新药，已有多种用于治疗实体肿瘤的VEGF抑制剂在中国上市。

癌症、肿瘤是人类一直以来长期关注的话题，曾被人称作是上帝的领域，而如今这几个领域人类已经插手，相信在不久的将来，这些疾病将不再致死，甚至能完全治愈。

揭示高原病发病机制

缺氧会产生某些疾病，也会引发一些意想不到的事。比如，高原红细胞增多症就是由于高原缺氧环境刺激体内红细胞过度增生，导致血液粘稠、血流瘀滞，甚至血栓栓塞，从而对机体各系统和器官功能产生影响，是高原居民或长期移居高原居民中发病率最高、危害最大的慢性高原病。

在发病机制上，这其实是由于机体对缺氧的自我保护反应。人体在缺氧状态下，HIF-1基因会上调，导致EPO过度分泌，从而引起了红细胞的过度生成。而也正是因为这一神奇的生理现象，我们会常常听到运动员去高原开展训练。运动员处于缺氧环境下，将产生更多红细胞，这将与爆发力的练就相关。这也是高原训练的一大原因。

HIF 控制着人体和大多数动物细胞对氧气变化的复杂又精确的反应，三位科学家一步步揭示了地球生命基石的奥秘。通过调控 HIF 通路从而达到治疗目的的研究方向正发挥着巨大的潜力，他们的工作正在并将继续造福人类。